研究团队发现保护B细胞免疫记忆的关键因子
研究团队的这项研究,发现了对B细胞免疫记忆力至关重要的调控分子,揭示了记忆B细胞再应答能力的第一个检查点。
该研究发现了第一个专门维持记忆B细胞再应答能力的关键调控因子——ZFP318,在所有可与抗原结合的记忆B细胞里,只有小部分可以表达ZFP318的细胞才能有效参与二次免疫应答。不表达ZFP318的记忆B细胞线粒体功能缺陷,再次遇到抗原时会由于无法抵抗氧化应激而迅速死亡,无法参与再应答。缺失了ZFP318基因的动物,尽管可以对疫苗产生正常的一次免疫应答,但几乎完全丧失了免疫记忆功能。
研究发现,当来源于生发中心且表达ZFP318的记忆B细胞被白喉毒素清除后,小鼠就丧失了二次免疫应答能力。这些结果说明,表达ZFP318的记忆细胞虽然只占所有记忆B细胞的10%-20%,却是二次免疫应答的最主要贡献者。
通过比较野生型和ZFP318基因敲除小鼠,研究团队进而发现ZFP318基因本身的缺失不会影响初次免疫应答与血清抗体滴度,却特异而显著地影响了小鼠二次免疫强度和抗体生成。进一步,研究团队构建了B细胞特异的ZFP318可诱导表达小鼠。研究团队发现,如果在不表达ZFP318的记忆B细胞中强制表达ZFP318,就可以显著提升这些细胞的再应答能力,从而证明ZFP318对记忆B细胞的再应答能力是充分且必要的。
研究团队进而发现缺失ZFP318的记忆B细胞,表达线粒体相关基因不充分,尤其是活性氧清除相关基因。与此相伴随的是线粒体膜电位和形态异常,导致它们更容易在抗原刺激后死亡。如果给ZFP318敲除小鼠腹腔注射乙酰半胱氨酸,这些小鼠的二次免疫应答能力就能恢复到与野生型相当的水平。这些结果说明,无法清除活性氧是导致ZFP318缺陷小鼠免疫记忆丧失的主要原因。
ZFP318如此重要却又只表达在一小部分来自生发中心的记忆B细胞上,是什么因素在控制它的表达呢?研究团队发现B细胞受体信号会抑制ZFP318表达,而只有T细胞的辅助信号才会在生发中心B细胞上诱导ZFP318的表达。这一结果暗示,得到足够T细胞帮助的记忆B细胞,才是值得信赖、可以被唤起参与再应答的免疫记忆。
这项研究发现了对B细胞免疫记忆力至关重要的调控分子,揭示了记忆B细胞再应答能力的第一个检查点。这些结果为未来优化疫苗设计、实现持久免疫保护提供了新路径和新靶点。例如,ZFP318可以作为生物标记物,指征更强和更持久的疫苗效用,有可能成为评价疫苗的替代终点。通过提高记忆B细胞中ZFP318的表达水平,可能使得疫苗保护更强烈、更持久。
发现B细胞记忆功能的这一崭新调控机制及其与线粒体和氧化应激的关系,似乎也提示着免疫记忆与我们生活记忆的相似之处:那些刻骨铭心、历久弥新的记忆,总是来自那经历了风雨、耐住了考验的经历。
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